Cancers de la sphère ORL
Actualité Cancers de la sphère ORL Article de N. Mach
introduction
Toutes localisations confondues, les néoplasies ORL viennent au cinquième rang des tumeurs pour l’incidence. Ce sont donc des tumeurs fréquentes. Dans plus de 90% des cas, il s’agit de cancers épidermoïdes pour lesquels les facteurs de risques principaux sont le tabagisme et la consommation d’alcool. Ces tumeurs sont le plus souvent diagnostiquées à un stade localisé, sans métastases à distance, ce qui permet d’envisager un traitement à visée curative dans la majorité des cas. Un bilan complet des voies aérodigestives (panendoscopie) doit être effectué au moment du diagnostic pour exclure une seconde tumeur synchrone. Les trois modalités thérapeutiques principales sont la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Les résultats d’études randomisées récentes ont permis de mieux définir les stratégies de prise en charge et notamment comment combiner au mieux deux, voire trois types de traitement. Les décisions de traitements combinés doivent prendre en compte l’augmentation de l’efficacité, maintenant clairement établie, mais également les effets secondaires, immédiats et à long terme, ainsi que la possibilité d’éviter une chirurgie parfois mutilante. Le patient, bien informé, doit participer activement à sa prise en charge, dès le diagnostic. Les propositions thérapeutiques doivent être discutées au sein d’un colloque pluridisciplinaire en présence des chirurgiens ORL, des radiothérapeutes et des oncologues médicaux. Une équipe multidisciplinaire doit être disponible pour gérer les difficultés spécifiques aux traitements oncologiques chez les patients souffrant d’un cancer ORL. A l’instar des développements observés ces dernières années pour certaines tumeurs épithéliales et hématopoïétiques, de nouveaux traitements ciblés, développés grâce à une meilleure compréhension des mécanismes responsables de la croissance tumorale, se trouvent actuellement dans la phase ultime d’essais cliniques pour évaluer leur efficacité contre les cancers épidermoïdes ORL (anticorps monoclonaux anti-EGFR, inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase). Une surveillance régulière est nécessaire pendant de nombreuses années après le traitement d’une tumeur ORL en raison du risque important de développement d’une deuxième voire d’une troisième néoplasie des voies aérodigestives supérieures. cas clinique Un homme de 57 ans, sans suivi médical régulier, se présente à la Policlinique de l’hôpital en raison d’une tuméfaction cervicale d’apparition progressive. L’anamnèse révèle un tabagisme à 60 UPA, une consommation régulière d’alcool. Le patient n’a pas de médecin traitant et se décrit en bonne santé. Il n’y a pas d’élément évoquant une pathologie infectieuse mais le patient concède finalement que depuis plus de six mois, il a plus de difficulté à manger, que les aliments solides passent de moins en moins bien et que son régime actuel est essentiellement constitué de pâtes et de yaourts. Il estime avoir perdu environ dix kilos en quelques mois. Depuis environ trois semaines il a remarqué l’apparition progressive d’une tuméfaction cervicale droite, indolore. Son entourage, inquiet de ses difficultés d’alimentation le convainc de consulter. L’anamnèse ne révèle ni dyspnée, ni hémoptysie, ni modification des expectorations matinales chroniques, ni douleurs osseuses. L’examen clinique de la sphère ORL met en évidence une lésion ulcérée de la loge amygdalienne droite, visible lors de l’inspection de la cavité buccale. On palpe un volumineux paquet ganglionnaire cervical droit jugulaire supérieur et moyen d’environ 4 cm, de consistance ferme, indolore, sans signes inflammatoires. Le bilan réalisé comprend une panendoscopie avec biopsie, un CT du massif facial et du cou, une radiographie du thorax et un bilan sanguin. Il permet de poser le diagnostic de carcinome épidermoïde bien différencié, kératinisant, localement avancé de stade T2N2bM0. Lors de la réunion pluridisciplinaire hebdomadaire, un traitement non chirurgical, à visée curative, par radio-chimiothérapie combinée, est proposé au patient. Les tumeurs ORL sont des tumeurs fréquentes, le plus souvent diagnostiquées à un stade relativement précoce, lorsque le cancer est localisé dans le cou. Dans près de 90% des cas il s’agit de carcinomes épidermoïdes se développant à partir de la muqueuse ORL en présence de facteurs de risques bien documentés tel que le tabagisme et/ou la consommation régulière d’alcool. Les mécanismes responsables de la survenue d’une tumeur maligne sont bien connus et sont directement liés à des altérations génétiques successives.1 Celles-ci entraînent une séquence de lésions bien décrites pour de nombreux cancers, passant de l’hyperplasie à la dysplasie, puis au carcinome in situ avant l’émergence d’un carcinome infiltrant. Le carcinome épidermoïde ORL se développe selon les mêmes principes. Les symptômes ORL motivant une prise en charge médicale sont variables et dépendent de la localisation de la tumeur. Celle-ci peut se développer sur les muqueuses du nasopharynx, de la cavité buccale, du pharynx ou du larynx. Les tumeurs de la cavité buccale et de l’oropharynx sont les plus fréquentes. Elles se manifestent souvent par des douleurs locales, exacerbées par la mastication. Ces douleurs irradient parfois dans l’oreille lorsque la tumeur se situe dans la région amygdalienne. Les symptômes généraux sont souvent peu importants hormis une perte de poids. Les tumeurs siégeant au niveau de l’hypopharynx (par exemple, sinus piriforme) se manifestent par des symptômes différents, souvent plus tardifs, dont des douleurs lors de la déglutition. Les tumeurs du larynx sont le plus souvent révélées par des modifications de la voix. En l’absence de prise en charge précoce lors des premiers symptômes, les tumeurs ORL sont alors souvent diagnostiquées lors de consultations motivées par l’apparition de tuméfactions cervicales rapidement progressives en relation avec une atteinte ganglionnaire tumorale importante, locorégionale. En plus des facteurs de risque déjà évoqués, les virus du groupe HPV (Human Papillomavirus ) ont été clairement impliqués dans le développement de certaines néoplasies ORL, surtout dans la cavité buccale et en l’absence des facteurs de risque habituels décrits auparavant. Le virus VEB (virus d’Epstein-Barr) est lié au développement du carcinome indifférencié du nasopharynx, une tumeur rare en Europe, mais dont la prévalence en Afrique du Nord et en Asie du Sud-Est est élevée. En raison des symptômes locaux de la sphère ORL, les médecins généralistes ou les dentistes sont souvent les premiers consultés. Il est important d’effectuer une anamnèse dirigée et un examen minutieux de la cavité buccale, lorsqu’un patient présente des symptômes locaux persistant depuis plus de deux semaines. L’application systématique de ces règles simples pourrait permettre de diagnostiquer plus précocement des lésions cancéreuses à un stade moins avancé. En cas de suspicion de néoplasie, dans la très grande majorité des cas, les patients sont référés à un spécialiste ORL pour obtenir un diagnostic histologique définitif. Le chirurgien ORL est le plus souvent «le chef d’orchestre» en charge de la réalisation du bilan d’extension de la maladie tumorale qui comprend en général : 1) Un examen minutieux de la muqueuse des voies aérodigestives supérieures par panendoscopie. Ceci permettra de préciser l’extension de la tumeur, ses rapports avec les structures anatomiques et également d’exclure l’existence d’une deuxième tumeur. 2) Un bilan radiologique, avec un CT et/ou une IRM ORL destiné à définir précisément la taille de la tumeur primaire et à mettre en évidence les éventuelles atteintes ganglionnaires (cet examen doit être réalisé en précisant qu’il s’agit d’un bilan pour une tumeur ORL et non d’un «simple CT cervical»). 3) Une radiographie thoracique (éventuellement un CT thoracique) à la recherche de métastases pulmonaires. 4) En l’absence de symptômes, de signes cliniques ou de résultats d’examen de laboratoire évocateurs (calcémie, phosphatase alcaline), nous ne proposons pas d’autres investigations de routine à la recherche d’autre localisation métastatique peu fréquente (scintigraphie osseuse, CT abdominal, CT cérébral). Dans la majorité des cas un traitement curatif peu être proposé. Il existe souvent plusieurs alternatives thérapeutiques, raison pour laquelle il est nécessaire que la stratégie de traitement soit discutée au sein d’une équipe pluridisciplinaire comprenant au minimum le spécialiste ORL, un radiothérapeute et un oncologue médical. Au sein des Hôpitaux universitaires de Genève, les décisions sont prises lors de la consultation commune hebdomadaire, après avoir informé et examiné le patient. De plus, un radiologue et un pathologue participent activement à ces réunions en présentant le bilan radiologique et le diagnostic pathologique. Une telle structure permet d’établir un staging précis et de décider de la stratégie thérapeutique de façon concertée. Le choix thérapeutique résulte d’une synthèse intégrant les bénéfices des traitements les plus efficaces en fonction de leurs effets secondaires ou des mutilations potentielles. Il prend également en compte leur tolérance en fonction des comorbidités souvent présentes dans cette population (bronchopathie obstructive chronique, maladie cardiovasculaire, cirrhose). Depuis plusieurs années, les trois traitements principaux sont la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. En général une seule modalité thérapeutique, chirurgie ou radiothérapie, sera suffisante pour traiter un cancer de petite taille sans atteinte ganglionnaire (T1 N0 M0). Plusieurs études importantes publiées récemment démontrent un meilleur contrôle de la maladie cancéreuse lors de l’utilisation de traitements combinés. Ces résultats vont probablement modifier la prise en charge des patients ORL dans un avenir proche. Nous avons volontairement décidé d’illustrer ces changements importants en nous référant à plusieurs articles publiés récemment. cancer du larynx Une petite tumeur localisée d’une corde vocale est en général traitée très efficacement par une chirurgie non mutilante ou une radiothérapie exclusive. Une tumeur plus avancée avec une atteinte plus importante de la commissure antérieure, et/ou de l’espace sus-glottique avec une atteinte ganglionnaire, peut également être traitée efficacement par une chirurgie suivie d’une radiothérapie mais au prix d’une chirurgie mutilante (laryngectomie). Une étude ancienne, publiée en 1991, montrait une efficacité similaire pour une laryngectomie totale suivie d’une radiothérapie ou un traitement conservateur par chimiothérapie suivie d’une radiothérapie. Effectuée dans le cadre d’une étude de phase III randomisée, une comparaison de plusieurs traitements conservateurs (non chirurgicaux) a été récemment publiée.2 Plus de 540 patients ont été répartis en trois groupes de traitement : radiothérapie seule (bras contrôle), chimiothérapie suivie d’une radiothérapie (bras expérimental séquentiel) et traitement concomitant par radiothérapie et chimiothérapie (bras expérimental combiné). Les résultats de cette étude ont montré une efficacité clairement supérieure du traitement combiné, qui se traduit par une augmentation du taux de préservation du larynx à deux ans (bras contrôle : 70%, bras séquentiel : 75%, bras combiné : 88% ; p < 0,001) et une amélioration du contrôle locorégional de la maladie cancéreuse (56%, 61% et 78% respectivement ; p < 0,001). Le traitement combiné a également permis de diminuer le risque de métastases à distance. Sur ces bases, le traitement de choix pour les tumeurs localement avancées du larynx (T2-3) s’est modifié et consiste maintenant en une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie. Ce traitement combiné s’accompagne d’une augmentation des effets secondaires locaux, essentiellement sous la forme d’une exacerbation de la mucite et de la dysphagie déjà observée lors des traitements de radiothérapie exclusive (43% de mucites sévères vs 24%, et 35% de dysphagies sévères vs 19%). tumeurs orl loco- régionales avancées non opérable En cas de tumeurs ORL locorégionales avancées inopérables, le bénéfice d’un traitement combiné par rapport à une radiothérapie exclusive a été longtemps débattu. Les résultats publiés ces dernières années permettent de lever cette incertitude. La publication, par Brizel et coll. dans le NEJM,3 d’une étude randomisée de phase III comparant une radiothérapie exclusive hyperfractionnée (2 x/jour) au même schéma de radiothérapie combiné à une chimiothérapie concomitante, a montré une amélioration indéniable du contrôle locorégional à trois ans (p = 0,01) et un avantage dans l’analyse de la survie sans rechute (p = 0,08) et de la survie globale (p = 0,07). La méta-analyse publiée en 2000 dans le Lancet 4 a évalué le bénéfice potentiel de la combinaison d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie dans plus de cinquante études. Le rôle de la chimiothérapie néoadjuvante (avant la chirurgie) est décrit comme minimal. La littérature spécialisée dans le domaine est très controversée à propos de l’utilité de la chimiothérapie préopératoire.5,6 En revanche, l’analyse des traitements concomitants dans des situations de maladies locorégionales avancées non opérables a confirmé les résultats de Brizel 3 et de Calais 7 dont les études avaient déjà mis en évidence un avantage non seulement en terme de contrôle local de la maladie tumorale mais également en terme de survie globale. Au vu de ces résultats, le traitement de choix pour des tumeurs ORL localement avancées et inopérables est une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie. L’effet de potentialisation de la chimiothérapie a été démontré principalement pour le cisplatine. Ce cytostatique constitue le médicament radiosensibilisant de choix malgré les difficultés pratiques liées à son administration (néphrotoxicité nécessitant une hyperhydratation, ototoxicité, effet émétogène). La combinaison d’une chimiothérapie administrée ambulatoirement de façon hebdomadaire, à plus faible dose pendant la durée de la radiothérapie, constitue un nouvel axe de développement. Une association de taxanes et de cisplatine semble être particulièrement intéressante. Si ces traitements combinés permettent d’éviter une chirurgie parfois mutilante, leur toxicité ne doit pas être minimisée 8 et les effets secondaires attendus doivent être clairement expliqués aux patients. nouveautés concernant le choix du traitement adjuvant postopératoire Pour les tumeurs ORL, le traitement adjuvant était jusqu’à récemment exclusivement constitué par de la radiothérapie. L’utilisation de la chimiothérapie en association avec la radiothérapie était jusqu’à présent très limitée. Seuls les cas à très mauvais pronostic étaient considérés comme justifiant une telle approche. Deux grandes études de phase III, publiées récemment, l’une européenne,9 l’autre américaine,10 ont montré un avantage indéniable en faveur d’une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie (cisplatine) comme traitement adjuvant. Les résultats de plusieurs études cliniques majeures publiées ces dernières années ont montré une amélioration du contrôle de la maladie cancéreuse par l’association d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie de sensibilisation. Un traitement «radio-chimio» combiné doit être discuté en cas de carcinome laryngé avancé nécessitant une chirurgie mutilante, de cancer ORL avancé non opérable et comme traitement adjuvant postopératoire. En cas de maladie métastatique, une chimiothérapie palliative doit être discutée avec le patient, en tenant compte d’un impact thérapeutique beaucoup plus modeste et d’un risque de survenue d’une toxicité systémique plus ou moins importante. De nouveaux médicaments, non cytostatiques (anticorps ou inhibiteurs de protéines intracellulaires à activité tyrosine kinase) ont clairement démontré une utilité dans le contrôle de cancers avancés dans plusieurs organes (cancer du sein, leucémie myéloïde chronique). Pour le cancer épidermoïde de la sphère ORL, le facteur de croissance épidermique (EGF) représente un signal de croissance tumorale dans plus de 90% des cas. L’utilisation d’anticorps ciblant le récepteur dans sa portion extracellulaire (anticorps anti-EGFR, cetuximab) ou de médicaments inhibant l’activité enzymatique intracellulaire (gefitinib) en combinaison avec une radiothérapie ou une chimiothérapie, est actuellement en cours d’évaluation par des essais randomisés. Ces nouveaux médicaments pourraient venir élargir l’arsenal thérapeutique dans un avenir proche. La surveillance post-thérapeutique régulière est indispensable. Malgré un traitement à visée curative, ces patients sont à très haut risque. En plus d’une éventuelle récidive, ils peuvent développer une seconde ou une troisième tumeur. Celle-ci pourra se présenter dans la sphère ORL mais aussi au niveau du parenchyme pulmonaire ou dans l’œsophage. Les symptômes d’appel doivent donc être valorisés et les médecins en charge de ces patients doivent avoir un haut index de suspicion et suivre ces patients de façon très précautionneuse.
Points à retenir
• La prévention (contrôle des facteurs de risques) est importante
• L’examen de la cavité buccale doit être effectué par les dentistes et les médecins généralistes
• Ne pas banaliser des symptômes ORL qui ne cèdent pas • Les différents traitements (chirurgie et/ou radiothérapie ± chimiothérapie) sont le plus souvent curatifs
• Aucune des alternatives thérapeutiques n’offre un traitement facile (le choix est fonction des effets secondaires acceptables)
• Une prise en charge pluridisciplinaire est indispensable
• Les traitements plus efficaces rendent encore plus importante la surveillance destinée à dépister la survenue d’un deuxième ou d’un troisième cancer des voies aérodigestives hautes
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